Nathaniel Essex fue un científico del Siglo XIX obsesionado con la teoría evolutiva de Charles Darwin, pero sentía que la moral nublaba el juicio de éste, limitándolo. Por eso, para el año de 1859, impulsó su propia investigación descubriendo pequeños rastros de mutaciones en distintos individuos y lo llamó "Gen de Essex". Sus teorías fueron ridiculizadas por la comunidad científica, desencadenando en él, odio y amargura; con la muerte de su hijo, quien padecía de deformaciones óseas y hemofilia, se dedicó enteramente a sus investigaciones. En búsqueda de financiación económica recurrió a grupos como el Club Fuego Infernal, pero todos le dieron la espalda. Tiempo después contrató a un grupo de criminales a los que llamó Los Merodeadores, para que secuestraran a vagabundos de las calles de Londres en los que pudiera realizar sus experimentos. Su locura lo llevó incluso a desenterrar el cadáver de su hijo para poder experimentar en él. En ese tiempo se conocen el Dr. Essex y Apocalipsis, formando una alianza, durante la cual Apocalipsis hizo uso de su avanzada tecnología para mutar a Essex. Los X-Men Cíclope y Jean Grey, en su viaje al pasado, intentaron detener ésta transformación, pero fue demasiado tarde, sin embargo lograron rescatar a la mayoría de los prisioneros de Nathaniel, dos de los cuales (Un hombre llamado Oscar Stamp y un pequeño chico mutante), viajaron a América e intercambiaron sus apellidos por el de Summers en honar al viajero del tiempo que los rescató (Scott Summers). Con sus nuevos poderes, su grotesca y demacrada nueva apariencia, Essex se autonombró Siniestro, debido a que fue la última palabra que su esposa pronunció antes de fallecer, después de descubrir los horrores de los experimentos que practicaba su marido en otras personas, además de esto, el estrés que padeció en vida, le llevó al aborto de su segundo hijo. Una de las primeras órdenes que Siniestro recibió fue la de crear una plaga que eliminara a los seres más débiles en el planeta, pero la única plaga que elaboró, dejó en estado de hibernación a Apocalipsis. Al poco tiempo, viaja a los Estados Unidos. En 1891 se muda a New York, haciéndose pasar por un obstetra llamado Nathan Milbury, teniendo así acceso ilimitado al material genético de sus pacientes para estudiarlos, incluyendo el de Daniel Summers y el de su esposa Amanda Muller. Más tarde, ese mismo año, fue visitado por otros viajeros del tiempo, encubiertos, el X-Man Gambito y su compañero "cambia-formas" Courier, en forma de mujer, el cual fue descubierto por Milbury a causa de sus genes mutantes y fue hecho prisionero. El Dr. Milbury se reúne con Gambito y ambos llegan a un acuerdo, el libera a Coupier a cambio de una muestra de ADN para poder adquirir su habilidad, además de ayudar a Gambito a volver al presente insertando en su cerebro una muestra de tejido. Gambito, incrementa sus habilidades y junto a su compañero, regresan al presente. En el futuro se volverían a encontrar Gambito y Siniestro. En 1915 volvió a su país natal, Inglaterra. Una noche Siniestro conoció a Jacob Shaw, futuro padre de Sebastian Shaw, y por razones desconocidas, le ofreció su habilidad para cambiar de forma, la cual aceptó. En 1920, Essex se encontró con un hombre llamado Herbert Edgar Wyndham, quien tenía las mismas metas que, en un principio tenía Essex: Conocer y modificar el ADN humano. Essex y Wyndham, quien más tarde se convertiría en el Alto Evolucionario, trabajaron juntos un par de años. En 1930, paso un tiempo en California; en Los Ángeles, se enamoró, pensando que nunca podría sentir emoción alguna, de una locutora de radio llamada Faye Livingstone. Una noche ella descubrió el laboratorio secreto de Essex. En vista de lo sucedido, él la confrotó con la verdad y le dijo que en su sangre portaba el "Gen X". Asustada, intentó irse, pero Essex la encerró y la hizo su prisionera. Pasaron algunos meses y con ellos algunos de los peores experimentos que realizó Essex en Faye. Una noche, sin decir ni una sola palabra el la liberó. Luego de esto, Faye, fue diagnosticada con cancer. Nunca se casó ni tuvo hijos debido al amor que ella sentía por Essex. Una vez al año él la visitaba en el hospital a pesar de que nunca lo dejó pasar. Finalmente, una noche, Essex, compartió con ella un baile (telepáticamente, gracias a sus poderes), luego de lo cual Faye murió en sus brazos. Por los años de 1940 Siniestro cambio su nombre por el de Nathan Essex para poder trabajar con los Nazis, ganándose rápidamente el apodo de "Nosferatu" debido a su pálido cuerpo y su hábito de extraerle sangre a todos los que examinaba. De acuerdo relatos contados por Magneto, estuvo presente en el campo de concentración nazi Auschwitz, en el que regalaba a los niños caramelos a cambio de muestras de sangre. Durante el año de 1944 fue cuando conoció a un hombre llamado John Greycrow, quien pasaría a ser conocido como Scalphunter, el primero de los Merodeadores. Hacia el final de la Segunda Guerra Mundial los laboratorios de Siniestro, fueron destruidos por el ejército de los Estados Unidos, cuando los científicos involucrados en el proyecto Arma Plus. el Profesor Thorton, Abraham Cornelius and Carol Hines encontraron el diario de notas de Essex en el cual se detallaban todos los experimentos, resultados y su naturaleza. Para 1946 el Dr. Milbury (posiblemente Siniestro) se involucró en el Proyecto: Vientre Negro, proyecto secreto del gobierno, que experimentó en miles de bebes recién nacidos, la mayoría de ellos mutantes. En el proyecto participaron Brian Xavier (padre de Charles Xavier) y sus colegas Ryking y Marko. Como base de operaciones se establecieron en Alamogordo, Nuevo México, los fines del proyecto aun son un secreto. Por décadas, Siniestro observó en secreto a niños mutantes y su desarrollo en el orfanato "State Home for Foundlings" en Omaha, Nebraska, incluyendo al pequeño Scott Summers. El árbol genealógico de la familia Summers despertó en Siniestro gran obsesión a causa del más viejo de sus integrantes, Daniel Summers; ha estudiado el ADN de sus descendientes: Scott Summers, Alex Summers (conocido como Havok) y Gabriel Summers (Vulcan). El que más atrajo su atención fue Scott junto con su novia, Jean Grey, de quienes descubrió que si llegaban a concebir un hijo juntos, este seria lo suficientemente fuerte y poderoso para eliminar a Apocalipsis y liberar de su mandato a Siniestro. Por lo cual, luego de creer que Jean había muerto (al final de la Saga de Fénix Oscura), decidió fabricar un clon de ella, a la que le dio el nombre de Madelyne Pryor; después de culminada su creación Siniestro, en vista de que ella no presentó signo alguno de poderes, pensó que había sido solo una pérdida de tiempo, hasta que, la entidad cósmica Fénix, se alojó en el cuerpo de Madelyne. Luego de este suceso, Siniestro implantó en Pryor falsos recuerdos de toda una vida y la "dejó" en un lugar en donde Scott pudiera encontrarla, lo cual haría tiempo después. Pasado el tiempo Scott y Madelyne tuvieron a un pequeño niño al que llamaron Nathan Christopher Charles Summers y decidieron, por deseos de Madelyne implatados por Siniestro, irse a vivir a Alaska. Este deseo permitió a Siniestro estudiar al pequeño de cerca y si se presentaba el momento secuestrarlo. Siniestro fue el responsable por la Masacre de los Morlocks, dando la orden a su banda de criminales, Los Merodeadores, para masacrar a dicho grupo de mutantes alojados en los túneles sunterraneos de la ciudad de New York. Esto, debido a que todos ellos eran el resultado de los experimentos que realizó Bestia Oscura, quien era la versión maligna del X-Man Bestia, en un universo alterno. Debido a que Bestia Oscura fue discípulo de el Siniestro de ese universo, el Siniestro verdadero, visualizó su "firma genética" en el ADN de los Morlocks. Creyendo que estos ponían en peligro sus investigaciones, decidió eliminarlos utilizando a los Merodeadores. Otro caso como este se dio con los mutantes de Genosha creados por Sugar Man, pero a los cuales decidió no exterminar debido a que los mutantes resultaron estériles, y no los consideró una amenaza. Más tarde se descubrió que Gambito fue quien formó, por órdenes de Siniestro, el grupo de los Merodeadores. Esta no fue la única tarea que realizó Gambito para Siniestro; él le debía un enorme favor, debido a que pocos años atrás Siniestro practicó en Gambito una intervención quirúrgica en la que removió una diminuta parte del cerebro de Gambito para que pudiera tener control sobre sus poderes. Más tarde, Siniestro organizó un nuevo equipo criminal: Los Nasty Boys. Bajo la apariencia del senador Steven Shaffran, Siniestro y los Nasty Boys combatieron al nuevo X-Factor con el fin de matar a Kaos. Siniestro había tomado la forma del senador con el fin de desacreditarlo públicamente como un terrorista mutante. Siniestro y su equipo, fueron vencidos. Más tarde, durante la saga X-Cutioner's Song, Siniestro hace un pacto con el terrorista del futuro llamado Stryfe. Tomando la apariencia de Apocalipsis, Siniestro ordena a los Jinetes de Apocalipsis secuestrar a Cíclope y Jean Grey, para entregarlos posteriormente a Stryfe a cambio de material genético del futuro. Pero esto resulta una trampa: el material genetico era en realidad un gérmen traído del futuro. Siniestro libera sin saberlo el Virus Legado creado por el propio Stryfe. Siniestro contó a Cíclope la treta de Stryfe; además mientras hablaba con Cíclope, mencionó a "sus" hermanos, Scott le corrigió, debido a que él solo tiene un hermano (Alex Summers). Luego Siniestro le dijo que había sido un simple error de su parte (finalmente en la serie "X-Men: Deadly Genesis" fue revelada la existencia de un tercer Summers que resultó ser Gabriel Summers, alias Vulcan). Tras ser liberado el Virus legacy, Siniestro se vio en la necesidad de apresar a la mutante conocida como Threnody, usando sus increíbles poderes para rastrear a las víctimas del virus, para estudiarlas y desarrollar una cura. Más tarde, Siniestro fue quien ayudó al X-Man Bishop a recuperar sus memorias sobre la llamada Era de Apocalipsis. Con esta información, Siniestro supo de la existencia del poderosos mutante Nate Grey (que era el hijo de Cíclope y Jean Grey de aquella realidad). Siniestro intentó apoderarse de X-Man, pero sus planes se arruinaron durante el ataque de Onslaught. Cuando Apocalipsis aparentemente fue derrotado, Siniestro manipuló al Alto Evolucionario y lo convenció de ayudarle a dejar sis poderes a los mutantes del mundo. Afortunadamente, los X-Men echaron por la borda sus planes. Al hacer esto, Siniestro sin saberlo, acabó con una comunidad de mutantes evolucionados conocidos como los "Neo". Los Neo sobrevivientes comenzaron la caza de Siniestro, lo que obligó a Siniestro a pasar a la clandestinidad. La Neo conocída como Domina (cuya hija fue uno de los muertos), mató a más de 17 clones de Siniestro. Más tarde, la Dra. Moira MacTaggert, socia de los X-Men y una de las mejores especialistas en inmunología y genética en el mundo, fue la que finalmente desarrolló la cura para el virus, la cual no se hubiese podido crear sin el sacrificio de Colossus. Siniestro, en forma de gratitud por haber creado la cura, se ofreció para clonarlo pero los X-Men se negaron. Siniestro fue alterado físicamente por Apocalipsis, otorgándole la inmortalidad, fuerza superhumana e increíble resistencia a las heridas. Además ha copiado con éxito el ADN de otros mutantes, lo que le provee de poderes adicionales. Puede alterar su apariencia física o regenerarse por cause de heridas mortales o de tejido dañado. Siniestro también posee increíbles poderes mentales; se le ha hecho referencia como uno de los seis telepatas más poderesos conocidos, por otro lado, en el pasado mostró indicios de tener habilidades telekinéticas. Agregando su capacidad de crear campos de fuerza posiblemente ligados a sus habilidades psíquicas. Es el mejor en el campo de la genética y la clonación, capaz de crear habilidades superhumanas y controlar la habilidades mutantes, incluyendo el poder predecir mutaciones. Así mismo ha podido clonar eficazmente a todos los Merodeadores (excluyendo a Sabretooth y a la entidad cibernética Malice) y a Jean Grey. Mister Siniestro fue creado por Chris Claremont y Marc Silvestri, debutando en Uncanny X-Men vol. 1 # 221 (Septiembre de 1987).
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